The Innovation | 漫漫“长征”路之艾滋病疫苗研发

导 读

艾滋病严重威胁人类健康，迄今为止，既无根治性药物，也无预防性疫苗。疫苗是人类对抗传染病最具经济效益比的科学发明，但艾滋病疫苗却是全球公认的最具挑战的科学难题之一。人体通过自身免疫力可抵御90%以上的传染病，如流感、手足口病、轮状病毒腹泻等；通过疫苗接种获得的“增强版免疫力”可进一步预防剩余的大多数传染病，如天花、脊灰、麻疹、破伤风等。然而，至今尚未发现可自愈的艾滋病患者，已开展的300余项艾滋病疫苗临床研究也都铩羽而归。因此，很多人不由心存疑虑：在现有的免疫学理论框架下是否能研发出艾滋病疫苗？艾滋病疫苗研发为何迟迟不成功？人类距离成功的艾滋病疫苗到底还有多远？

图1 图文摘要

艾滋病疫苗研发的一大难题是病毒基因组的高度变异性，不同亚型间的变异率高达20%-35%，即使同一亚型内变异率也可达7%-20%。与其相比，新冠和流感等病毒的变异率可谓是小巫见大巫。为应对这种高度变异性，科学家们从少数精英控制者（感染了艾滋病毒却长期不发病的一类人）体内分离到了一系列广谱中和抗体（一类可中和不同艾滋病毒变异株的抗体），其中VRC01单克隆抗体广谱程度高达87%。广谱中和抗体的发现极大鼓舞了人们继续探索艾滋病疫苗的信心——在健康人体内诱导产生广谱中和抗体就能有效预防艾滋病。

如何在健康人体内精确诱发这些广谱中和抗体，成为科学家们“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”的终极目标。在众多研究策略中，William Schief团队提出了靶向胚系B细胞（germline B cell）的疫苗策略。随后他们十年如一日，一步步地证实该策略的可行性。该策略认为激活“正确的B细胞”（胚系B细胞）是产生广谱中和抗体的关键步骤，但是天然形式的艾滋病Env蛋白通常不能与这些胚系B细胞结合。因此，开发高效结合这些胚系B细胞的免疫原成为该策略的首要目标。

该团队基于结构模拟和酵母表面展示等技术，设计筛选了eOD-GT6人工蛋白，并证实它可高效结合到VRC01-胚系B细胞（第一步：Science，2013年）。接着，该免疫原被进一步优化成为与VRC01-胚系B细胞亲和力更强的eOD-GT8（第二步：Science，2016年）。进一步，他们通过VRC01HC-germline knock-in转基因鼠（将VRC01胚系抗体重链基因敲入到小鼠的抗体重链序列中）证实，eOD-GT8可在这些小鼠体内诱导产生VRC01类的抗体谱系。且后续采用其他加强免疫原（boost immunogen）进行序贯免疫（sequential vaccination ）能进一步指导这些抗体谱系朝正确方向进行亲和力成熟（第三步：Science，2015年；Cell，2016年）。尽管小鼠体内的数据令人鼓舞，但eOD-GT8能有效靶向人体的VRC01-胚系B细胞吗？因此，该团队将eOD-GT8作为流式分选的“钓饵”，发现可在健康人外周血中有效结合并富集到VRC01-胚系B细胞（第四步：Science，2016年）。最近，该团队报道了该策略的I期临床研究结果（IAVI G001）。所有疫苗受试者均未出现不良反应，且97%的疫苗受试者体内激活了VRC01胚系B细胞，这标志着该团队朝着开发出安全高效的艾滋病疫苗终极目标又迈出了一大步（第五步：Science，2022年）。

总结与展望

艾滋病疫苗研发之路道阻且长，为攻克这座科学顶峰，科学家们持之以恒。靶向胚系B细胞的艾滋病疫苗策略从提出至今刚好十年。十年之间，剑已成形，但尚未磨成。广谱中和抗体的产生需要漫长的成熟过程，从而积累足够的体细胞高频突变（somatic hypermutation）。接下来，科学家们需要设计更多加强免疫原进行序贯免疫，以期产生VRC01类的广谱中和抗体，以及设计初免抗原和加强抗原以靶向产生其他广谱中和抗体的胚系B细胞，从而联合免疫诱导出针对不同表位的广谱中和抗体以避免病毒的免疫逃逸。更有意义的是，该策略也可应用于其他高变异的病原体，例如流感、登革、丙肝、新冠等。总之，靶向胚系B细胞的艾滋病疫苗策略取得的重大突破正如二战期间丘吉尔所言：“Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is,perhaps,the end of the beginning.”

责任编辑

徐   艺    香港大学

盛剑鹏    浙江大学医学院附属第一医院

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(23)00002-4

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第四卷第一期以Commentary发表的“First clinical study of germline-targeting strategy: One step closer to a successful bnAb-based HIV vaccine” (投稿: 2022-12-19；接收: 2023-01-01；在线刊出: 2023-01-02)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2023.100374

引用格式：Sun C., Zuo T., Wen Z. (2023). First clinical study of germline-targeting strategy: One step closer to a successful bnAb-based HIV vaccine. The Innovation. 4(1),100374.

作者简介

孙彩军，中山大学教授，博士生导师。兼任中山大学华南生物安全四级实验室（筹）副主任，中国疫苗行业协会疫苗学教育专业委员会副主任委员、中国性病艾滋病防治协会艾滋病基础研究专业委员会委员、广东省热带医学学会理事等。曾任美国加州大学洛杉矶分校医学院访问副教授,中科院青年创新促进会会员。主要研究方向为新型疫苗和抗病毒药物研发。近些年在Advanced Science, Advanced Materials，PloS Pathogens等期刊发表论文70余篇；申请发明专利14项；作为副主编撰写2本教材等。

本团队现正招收博士后及专职科研人员

参考网页：https://phs.sysu.edu.cn/zh-hans/teacher/173

Email：[e-mail]

左 腾，博士，副研究员。2015年9月起，在哈佛医学院进行博士后训练并于2020年9月晋升为哈佛医学院讲师。2021年9月入职中国科学院合肥物质科学研究院健康与医学技术研究所，组建免疫工程实验室，开展疫苗与抗体的基础与转化研究。

http://www.cmpt.cas.cn/zx_zx/zx_rcdw/zx_fyjy/202110/t20211013_664817.html

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